??? 蘭索拉唑用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、反流性食管炎和佐2艾氏綜合征等消化性潰瘍疾病的治療。其對控制胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)具有有強(qiáng)大而持久的抑制作用,可以抑制組胺、胃泌素和乙酰膽堿等各種因素刺激所產(chǎn)生的胃酸分泌,具有治愈率高、起效快、不良反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn),自上市以來,在臨床上被廣泛使用。該藥在我國已被列為國家基本醫(yī)保藥物,對其合成工藝進(jìn)行改進(jìn),縮短合成工藝路線,節(jié)約能源,降低成本,具有一定的實(shí)用性和研究價值。

??? 蘭索拉唑是新型質(zhì)子泵抑制劑,它是奧美拉唑開發(fā)后的新型質(zhì)子泵抑制劑,對基礎(chǔ)胃酸分泌和由組胺、五肽胃泌素、二丁基環(huán)腺酸、膽堿及食物等引起的胃酸形成與分泌有強(qiáng)力持久的抑制作用,同時對胃腸黏膜有保護(hù)作用.為了開發(fā)研究此產(chǎn)品,對其合成工藝進(jìn)行了研究,同時對文獻(xiàn)工藝進(jìn)行了改進(jìn),提高了收率,降低了成本,使其更適合工業(yè)化的要求。

??? 有關(guān)蘭索拉唑(1)的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較多,工業(yè)上多以文獻(xiàn)報(bào)道的路線進(jìn)行合成。該中間體主要有以下五種方法合成制得。

1、以2，3-二甲基吡啶為原料

??? 以2，3-二甲基吡啶在H2O2作用下進(jìn)行N-氧化后再硝化制得2，3-二甲基-4-硝基吡啶N-氧化物，再經(jīng)取代、氧化以及氯化反應(yīng)制得2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基），該路線的總收率約為52%。

2、以3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物為原料

??? 以3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物為原料，依次與三氟乙醇、硫酸二甲酯、過硫酸鹽反應(yīng)，最后經(jīng)氯代反應(yīng)得到2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基），總收率約為48%。

3、以2-甲基-3-羥基-4-吡啶酮為原料

??? 以2-甲基-3-羥基-4-吡啶酮為原料，依次與鹵代甲烷、氨水反應(yīng)，產(chǎn)物再經(jīng)鹵化、取代、鹵代反應(yīng)制得2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）

4、以3-（2，2，2-三氟乙氧基）丙烯醛為原料

??? 以3-（2，2，2-三氟乙氧基）丙烯醛與1-氯-2-丁酮直接縮合得到2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）

5、以3-甲基吡啶為原料

??? 以3-甲基吡啶經(jīng)硝化、氰化、取代、水解、酯化、還原、氯代反應(yīng)制得2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）

??? 合成蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的方法以2，3-二甲基吡啶為原料合成方法。經(jīng)硝化和氧化制得2,3-二甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物，再用三氟乙醇為原料做取代反應(yīng)，得到2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-N-氧化物，再以醋酐為原料發(fā)生氧化反應(yīng)制得2-羥甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶，最后再用SOCl2發(fā)生取代反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。

??? 天一萃取結(jié)合該工藝做了合成蘭索拉唑的中試實(shí)驗(yàn)。將2,3-二甲基吡啶、冰乙酸、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的過氧化氫依次加入三頸瓶中,磁力攪拌下加熱至,保溫反應(yīng)。蒸出水和乙酸,滴加濃硫酸和濃硝酸配制成的混酸液,反應(yīng)后冷卻至室溫,傾入冷水中,用5氫氧化鈉溶液中和,用二氯甲烷萃取,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得黃色固體,用乙酸乙酯重結(jié)晶,得中間體2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）。

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